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肿瘤微卫星不稳定MSI检测

2020-04-08 11:15:58 876

检测意义

据文献报道,大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象,与 MSS 特征的结直肠癌相比,其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。在非结直肠癌的实体瘤中,也存在着不同比例的 MSI-H 现象,MSI 状态不同的实体瘤在对 Keytruda 响应率方面存在显著性差异。
1. 转移性结直肠癌(mCRC)患者对 PD-1 免疫治疗获益预测
2015 年在新英格兰医学杂志发表的 NCT01876511 研究结果表明,PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的 mCRC 表现出高缓解率,因此 Keytruda 单抗治疗 MSI-H 的 mCRC 获得 FDA 突破性疗法认定。右图即是 FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 的 mCRC 的临床证据。图中黑线、红线分别代表 MSI-H 和 MSS 的患者,无论是从无进展生存期还是总体生存率来看,同样是接受 Keytruda 治疗的情况下,具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳定性) 特征的 mCRC 患者生存期更长。
2. MSI-H 的实体瘤(非结直肠癌)抗 PD-1 免疫治疗获益预测
2017 年,FDA 批准 Keytuda 用于治疗 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者。这是首款不依照肿瘤来源,而是依照分子标记物进行区分的抗肿瘤疗法,具有里程碑式的意义。在 86 例非结直肠癌患者中,客观缓解率高达 54%,疾病控制率达 72%。3. II 期结直肠癌患者的用药指导和预后预测

4. Lynch 综合征的筛查

Lynch 综合征,亦称遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC),是由 MMR 基因胚系突变所致的显性遗传病。90% 以上的 Lynch 综合征具有 MSI-H 特征,而散发性结直肠癌中只有约 15% 患者具有 MSI-H 特征,所以临床上可用 MSI 检测来进行 Lynch 综合征的筛查。Lynch 综合征患者及其家族成员常见结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等多种 Lynch 综合征相关肿瘤,因此 MSI 检测对于患者本人及其家族成员均有重要意义。NCCN 专家组强烈建议在所有 50 岁以下的结肠癌患者中开展 MSI 检测,因为该群体患 Lynch 综合征的可能性更大。

dMMR 与肿瘤免疫用药

2017 年 5 月 23 日,FDA 首次批准了 PD-1 抗体药物 Keytruda 用于「dMMR/MSI-H」型实体瘤的治疗,这是首款不依照肿瘤来源,而是依照分子标志物进行区分的抗肿瘤疗法,具有里程碑式的意义。临床试验中 86 例具有 MSI-H 特征的实体瘤患者,客观缓解率高达 54%,疾病控制率达 72%。

当肿瘤细胞中存在 MMR 基因功能缺失(Mis-Match Repair deficiency,简称 dMMR)时,标志肿瘤细胞失去对 DNA 复制错误的修复能力,肿瘤细胞内将积累大量突变,就会伴随出现微卫星不稳定性(MSI)特征。研究表明,肿瘤细胞携带的突变越多,能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原(neoantigen,正常细胞表面没有新抗原)就越多,免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。但往往免疫系统没有攻击肿瘤细胞的原因在于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了 T 细胞的杀伤作用。Keytruda 是一种 PD-1 单抗,能够阻断 PD-1/PD-L1 这条信号通路,从而解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制作用,若同时肿瘤细胞表面又有大量能被 T 细胞识别的新生抗原,T 细胞就能顺利的杀死肿瘤细胞,达到较好的治疗效果。因此,理论上那些具有 dMMR/MSI-H 型特征的实体瘤患者更能在 Keytruda 解除免疫抑制作用后获益。所以通过肿瘤微卫星不稳定性(MSI)检测区分出 MSI-H 实体瘤患者,具有重大临床意义。


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